Sosa, recomendado por Amado Dinzey y firmado por Omar Minaya para los Vigilantes de Texas, debutó en las Grandes Ligas el 16 de junio de 1989 frente a los Yanquis de New York cuando disparó dos hits en cuatro turnos, logrando su primer incogible frente al serpentinero Andy Hawkins.
El 21 de junio de 1989, siendo un "vigilante", se enfrenta a Roger Clemens en el Fenway Park en Boston y en el quinto episodio dispara su primer jonrón.
El 29 de julio de 1989, los Vigilantes de Texas lo negocian a los Medias Blancas de Chicago junto al lanzador venezolano Wilson Alvarez y el intermedista Scott Fletcher por el jardinero Harold Baines y el segunda base Fred Manrique.
El 22 de agosto de 1989 con la franela de los Medias Blancas de Chicago participa en su primer partido y conecta tres hits en tres turnos, incluyendo su segundo jonrón frente a David West en el Metrodome en el noveno episodio, con un corredor en base.
El décimo jonrón lo dispara el 27 de junio de1990 frente al lanzador Chuck Finley de los Angelinos de California en el Ahaneim Stadium en el primer episodio.
El número 20, Sosa lo conecta el 8 de abril de 1991, al lanzador Jeff Ballard de los Orioles de Baltimore en el Memorial Stadium en el segundo episodio con dos corredores en circulación.
El 30 de marzo de 1992 los Medias Blancas de Chicago lo cambian a los Cubs de Chicago por el lanzador Ken Patterson y el jardinero dominicano George Bell.
El 7 de mayo de 1992 conecta su primer jonrón como "cachorro" y el 30 de su carrera frente a Ryan Bowen de los Astros de Houston en el Wrigley Field.
El jonrón 50 lo dispara el 20 de junio de 1993 al lanzador Bob Tewksbury de los Cardenales de San Luis en el cuarto episodio en el Wrigley Field.
El primer dominicano víctima de un jonrón de Sosa fue Ramón Martínez el 26 de junio de 1993 en el sexto episodio en el Dodgers Stadium con un corredor en base.
El jonrón 100 lo conecta el 14 de mayo de 1995 al relevista Trevor Hoffman de los Padres de San Diego en el noveno episodio en el Wrigley Field. Por duodécima ocasión en su carrera pegó dos jonrones en un juego ya que en el quinto le disparó uno a Joel Hamilton.
Un dato interesante es que el jonrón 184 de su carrera fue de pierna el 26 de mayo de 1997 en un encuentro contra los Piratas de Pittsburgh en el Three Rivers Stadium lanzando Francisco Cordova.
El jonrón 200, el 24 de agosto de 1997 al lanzador Steve Kline de los Expos de Montreal en el Wrigley Field.
El 20 de septiembre de 1998 los Cubs celebran el "Día de Sammy Sosa" en el Wrigley Field. Cerró la temporada con 66 jonrones y ganó el premio de Jugador Más Valioso de la Liga Nacional, el primer jugador de los Cubs en lograrlo desde que Andre Dawson recibió el galardón en 1987.
El jonrón 300 fue el 26 de junio de 1999 frente a Robert Person, de Filadelfia en el sexto episodio en el Wrigley Field.
El 11 de julio del 2000 gana el Derby de Jonrones del Juego de Estrellas en Atlanta al disparar 26 cuadrangulares en 56 swings y le ganó a Ken Griffey Jr. en la ronda final.
El jonrón 400, el 16 de mayo del 2001 al pitcher Shane Reynolds, de Houston en el cuarto inning en el Wrigley Field.
El 4 de abril del 2003 dispara el jonrón 500 contra el lanzador Scott Sullivan, de Cincinnati en el Great American Ball Park, siendo el primero de la estación.
El 18 de abril del 2004 dispara el jonrón 513 con el equipo de los Cubs de Chicago frente al lanzador Paul Wilson de Cincinnati, para convertirse en el cachorro con más jonrones de todos los tiempos.
El sábado 18 de junio del 2005 vistiendo la franela de los Orioles de Baltimore, en un juego interligas frente a los Rockies de Colorado dispara el jonrón 583 de su carrera empatando con Mark McGwire.
El jueves 4 de agosto del 2005, dispara el 588 de su carrera frente al dominicano Ervin Santana de los Angelinos de Anaheim, siendo el 14 de la temporada. En los restantes 15 juegos no conectó de jonrón y en el 2006 no vio acción en las Grandes Ligas.
El viernes 11 de mayo del 2007 dispara el 596 de su carrera frente al lanzador John Lackey de los Angelinos. En su carrera, esos 596 batazos de cuatro esquinas se lo ha conectado a 361 pitchers diferentes y ha volado la verja en 44 parques de liga grande. Cerró la semana siendo escogido anoche Jugador Latino de la Semana por la cadena ESPN.
El 21 de junio de 1989, siendo un "vigilante", se enfrenta a Roger Clemens en el Fenway Park en Boston y en el quinto episodio dispara su primer jonrón.
El 29 de julio de 1989, los Vigilantes de Texas lo negocian a los Medias Blancas de Chicago junto al lanzador venezolano Wilson Alvarez y el intermedista Scott Fletcher por el jardinero Harold Baines y el segunda base Fred Manrique.
El 22 de agosto de 1989 con la franela de los Medias Blancas de Chicago participa en su primer partido y conecta tres hits en tres turnos, incluyendo su segundo jonrón frente a David West en el Metrodome en el noveno episodio, con un corredor en base.
El décimo jonrón lo dispara el 27 de junio de1990 frente al lanzador Chuck Finley de los Angelinos de California en el Ahaneim Stadium en el primer episodio.
El número 20, Sosa lo conecta el 8 de abril de 1991, al lanzador Jeff Ballard de los Orioles de Baltimore en el Memorial Stadium en el segundo episodio con dos corredores en circulación.
El 30 de marzo de 1992 los Medias Blancas de Chicago lo cambian a los Cubs de Chicago por el lanzador Ken Patterson y el jardinero dominicano George Bell.
El 7 de mayo de 1992 conecta su primer jonrón como "cachorro" y el 30 de su carrera frente a Ryan Bowen de los Astros de Houston en el Wrigley Field.
El jonrón 50 lo dispara el 20 de junio de 1993 al lanzador Bob Tewksbury de los Cardenales de San Luis en el cuarto episodio en el Wrigley Field.
El primer dominicano víctima de un jonrón de Sosa fue Ramón Martínez el 26 de junio de 1993 en el sexto episodio en el Dodgers Stadium con un corredor en base.
El jonrón 100 lo conecta el 14 de mayo de 1995 al relevista Trevor Hoffman de los Padres de San Diego en el noveno episodio en el Wrigley Field. Por duodécima ocasión en su carrera pegó dos jonrones en un juego ya que en el quinto le disparó uno a Joel Hamilton.
Un dato interesante es que el jonrón 184 de su carrera fue de pierna el 26 de mayo de 1997 en un encuentro contra los Piratas de Pittsburgh en el Three Rivers Stadium lanzando Francisco Cordova.
El jonrón 200, el 24 de agosto de 1997 al lanzador Steve Kline de los Expos de Montreal en el Wrigley Field.
El 20 de septiembre de 1998 los Cubs celebran el "Día de Sammy Sosa" en el Wrigley Field. Cerró la temporada con 66 jonrones y ganó el premio de Jugador Más Valioso de la Liga Nacional, el primer jugador de los Cubs en lograrlo desde que Andre Dawson recibió el galardón en 1987.
El jonrón 300 fue el 26 de junio de 1999 frente a Robert Person, de Filadelfia en el sexto episodio en el Wrigley Field.
El 11 de julio del 2000 gana el Derby de Jonrones del Juego de Estrellas en Atlanta al disparar 26 cuadrangulares en 56 swings y le ganó a Ken Griffey Jr. en la ronda final.
El jonrón 400, el 16 de mayo del 2001 al pitcher Shane Reynolds, de Houston en el cuarto inning en el Wrigley Field.
El 4 de abril del 2003 dispara el jonrón 500 contra el lanzador Scott Sullivan, de Cincinnati en el Great American Ball Park, siendo el primero de la estación.
El 18 de abril del 2004 dispara el jonrón 513 con el equipo de los Cubs de Chicago frente al lanzador Paul Wilson de Cincinnati, para convertirse en el cachorro con más jonrones de todos los tiempos.
El sábado 18 de junio del 2005 vistiendo la franela de los Orioles de Baltimore, en un juego interligas frente a los Rockies de Colorado dispara el jonrón 583 de su carrera empatando con Mark McGwire.
El jueves 4 de agosto del 2005, dispara el 588 de su carrera frente al dominicano Ervin Santana de los Angelinos de Anaheim, siendo el 14 de la temporada. En los restantes 15 juegos no conectó de jonrón y en el 2006 no vio acción en las Grandes Ligas.
El viernes 11 de mayo del 2007 dispara el 596 de su carrera frente al lanzador John Lackey de los Angelinos. En su carrera, esos 596 batazos de cuatro esquinas se lo ha conectado a 361 pitchers diferentes y ha volado la verja en 44 parques de liga grande. Cerró la semana siendo escogido anoche Jugador Latino de la Semana por la cadena ESPN.
